細菌耐藥已經成為全球公共健康領域面臨的一項重大挑戰(zhàn)。抗生素大量耐藥的今天，即使普通感染，醫(yī)生開具處方時也可能左右為難。面對琳瑯滿目的名單，竟然會覺得無藥可用——這并非偶然個案，這是一道世界性難題。
在人類與細菌漫長的搏斗史中，抗生素的研發(fā)周期一般長達十數(shù)年，而抗生素的大量使用卻可能導致細菌很快對其產生耐藥性。如何跟細菌的進化速度賽跑，是醫(yī)學界公認的挑戰(zhàn)和困局。同時抗生素的潛在危險，也越來越成為公眾的科學常識。如何讓中國百姓用上更放心、更有效、更安全的抗生素?這家總部位于江西南昌的民族制藥企業(yè)——濟民可信，給出了他的行動與回答——“用產品說話，用好藥說話”。
三十載守初心，造中國良藥
對于普通百姓而言，硫酸依替米星的名字還很陌生。但在中國制藥自主創(chuàng)新的道路上，它是一個無法忽視的里程碑。
硫酸依替米星的傳奇故事，鏈接著氨基糖苷類藥物的前世今生。臨床上常用的抗生素有幾百種，其中，氨基糖苷類抗生素占據(jù)重要席位。有研究表明，硫酸依替米星與早期氨基糖苷類藥物相比，其耳毒性、腎毒性、神經肌肉阻滯作用、變態(tài)反應等不良反應發(fā)生率大大降低，通過與其他抗菌藥物的聯(lián)合用藥，能夠有效防止細菌耐藥突變體的產生……在治療大腸埃希菌、綠膿桿菌、肺炎克雷伯菌等大部分革蘭氏陰性菌感染和結核菌等方面更是不可或缺。
1969年，我國獨立自主研制成功的第一種抗生素即屬氨基糖苷類。Gentamycin，這種從小單孢菌中分離出的神奇物質，填補了我國醫(yī)藥學抗生素領域的空白。時值新中國成立二十周年大慶，又恰逢“九大”召開，于是Gentamycin有了燙金歲月的名字——慶大霉素。
上世紀70-80年代，慶大霉素已經在國內廣泛應用，它克服了鏈霉素不抗綠膿桿菌、耐鈍化酶差的不足，但也存在氨基糖苷類抗生素共有的先天缺陷:耳毒性和腎毒性，部分敏感患者只需一針慶大霉素就可能導致永久致聾。要知道半個世紀前，抗生素的使用規(guī)范還沒有引起足夠重視，也沒有形成醫(yī)生合理用藥共識?？赡軐е碌母弊饔迷诤荛L一段時期，讓人們一度“談慶大霉素色變”，氨基糖苷類抗生素逐漸淡出了臨床視野。
這是人類抗菌進化史上付出的高昂代價。然而，一代代的科研工作人員并沒有放棄對改進氨基糖苷類抗生素耳腎毒性的努力。一直以來，氨基糖苷類抗生素的進化史仍在續(xù)寫。
從上世紀70年代開始，包括奈替米星在內的第三代氨基糖苷類藥物陸續(xù)面世。通過半合成為主的新技術，第三代氨基糖苷類抗生素實現(xiàn)了高效和低毒。我國科研工作者則嘗試在慶大霉素C1a的1-N位上引入一個乙基，得到了耳腎毒性相較最輕微的1-N-乙基慶大霉素C1a，即依替米星(Etimicin)。
1999年，就在慶大霉素研發(fā)上市30年后，硫酸依替米星獲批國家一類新藥，成為我國自主研發(fā)的第三代氨基糖苷類抗生素。隨后，由濟民可信集團無錫山禾藥業(yè)(原廠名:無錫市山禾藥業(yè)股份有限公司)生產的硫酸依替米星注射液(商品名“悉能”)，走出實驗室，走向大眾，開啟了市場化之路。
作為硫酸依替米星注射液的原研廠商，濟民可信無錫山禾參與并見證了悉能從研發(fā)到量產的全過程。
“1989年，拿到這個菌種后，我們專門建立了悉能實驗室、中試車間，選派最強技術力量與江蘇省微生物研究所一起做工藝放大研究、臨床樣品制備。我們把他當做自己的孩子一樣，就看著一點一點把他培養(yǎng)長大?！痹瓱o錫山禾藥業(yè)技術廠長胡映虹“曬”出了這張跨越十八年的國家科技進步二等獎證書，激動地回憶道。
胡老廠長的一幀幀回憶畫面，都見證著濟民可信無錫山禾藥業(yè)從那個年代一步步走過來，一代代人守初心造良藥的時代足跡:
1989年，上報獲批國家新藥基金，作為立項新藥，硫酸依替米星被命名為“89-07”；1993年，硫酸依替米星開始一期二期臨床試驗；1996年，硫酸依替米星開始做三期臨床樣品，走進車間；1997年，硫酸依替米星三期臨床試驗完成，硫酸依替米星注射液獲得國家一類新藥認證，列入國家火炬計劃；1998年，硫酸依替米星注射液產線已能夠批量生產，穩(wěn)定地提供市場樣品；1999年，經歷10年申報，硫酸依替米星注射液正式上市。
2006年，濟民可信集團董事長李義海從南昌驅車趕往無錫調研，將近12小時的車程，中途未做一點停留。讓他踏上這段長途之旅的正是悉能——我國自主研發(fā)并擁有自主知識產權的I類新藥，為的是讓國產抗生素能夠更多地惠及廣大患者。
2006年，濟民可信斥資4億元并購無錫市山禾藥業(yè)股份有限公司，并引入現(xiàn)代化管理機制、推行5S管理和精益生產、進行工藝改進和產品質量提升以及商業(yè)化市場推廣。短短5年時間內，悉能在氨基糖苷類抗生素中的市場份額迅速攀升至76%。
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數(shù)據(jù)顯示，硫酸依替米星是目前國內銷量最大的氨基糖苷類抗生素，而悉能是目前國內銷量最大的硫酸依替米星產品。但獲得市場認可，并不僅僅因為它進入行業(yè)早。
“悉能進行新藥申報花了整整十年。產業(yè)化落地階段，在生產工藝優(yōu)化、產品品質提升、生產效能提高、節(jié)能減排環(huán)保等方面，我們的技術升級腳步從未停歇?！睗窨尚艧o錫山禾技術部經理鄒濟高說。
以藥品純度為例。藥品純度反映質量優(yōu)劣，直接關及安全性。國際上有通行的ICH指導原則，國內則有5年修訂1次的《中國藥典》和藥品GMP認證。
2015版《中國藥典》更新，相較2010版《中國藥典》，對硫酸依替米星的藥品純度要求有大幅提高。對濟民可信來說，技術升級是常態(tài)化工作。企業(yè)更新了檢測儀器設備，優(yōu)化了合成與分離工藝，提升了生產管理標準，從容拿出達標成績。在新標基礎之上，對含量0.10%以上的雜質進行分離和結構鑒定，采用相對保留時間對所有雜質進行了定位，并提供標準雜質圖譜。據(jù)介紹，這一雜質分離標準已完全符合歐盟相關指導原則，獲得了NMPA評審中心的批準，成為公司獨家獲批、超過業(yè)界的質量標準。
從標準的追隨者到致力于成為行業(yè)標準的引領者。濟民可信無錫山禾生產管理部經理沈海泉說:“精益生產的理念驅動著我們在做高品質良藥的路上越走越遠。企業(yè)擁有整套國際標準的質量管控體系，每年投入大量資金引進先進生產和檢測設備，實行全過程質量監(jiān)控，科學把關，以產品質量贏得患者信賴?！?/p>
員工的智慧和創(chuàng)造力，也一直被視為企業(yè)的寶貴財富和發(fā)展源動力。悉能的工作團隊非常穩(wěn)定。比如20多年前從事放大工藝的技術人員，如今仍在悉能項目中引領團隊技術創(chuàng)新；第一批試生產的很多操作員工，車間里還能看到他們熟悉的身影。1997年，參與悉能三期臨床的劉鳳珍也依然在崗位上默默奉獻。當年的她，為做好三期臨床試驗，跑遍了全國60家三甲醫(yī)院。讓中國人用到好藥，這是一代代悉能人堅守的初心使命。
2018年，《我不是藥神》點爆票房，影片中的“天價藥”直擊社會痛點，大眾對醫(yī)藥自主創(chuàng)新愈發(fā)期待。為了讓更多地普通百姓用得起好藥，提高產能一直是濟民可信的緊要任務之一。
提高產能，不能以加重環(huán)保負擔為代價?？股刈鳛獒t(yī)藥產業(yè)的戰(zhàn)略性品種，在生產過程中普遍面臨原料利用率不高，提煉純度和殘留抗菌素含量控制難等問題。環(huán)保是制藥企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的“生命線”。
濟民可信始終奉行綠色發(fā)展理念，不斷尋求新技術來突破發(fā)展中的生態(tài)悖論。相比業(yè)內依賴的傳統(tǒng)柱分離工藝，濟民可信在原料藥生產階段就開始使用國內首創(chuàng)、國際先進的連續(xù)色譜分離系統(tǒng)，這一專利技術大幅度提高了產品純度，分離效率提高達60%，而三廢的排放量卻減少了50%以上。
如今，悉能的創(chuàng)新技術專利已經積累20多項?？蒲袆?chuàng)新，精益生產，時代使命、社會責任……悉能人明白，國藥當自強，這才是走向“藥神”的內生動力。
上下求索，讓原研藥煥發(fā)希望之光
從實驗室的一款好藥，到臨床的品牌認知，要經歷很長的一段路程。即使成熟的“中國創(chuàng)造”，為臨床領域所接受，也需要時間檢驗。再有價值的抗生素，變?yōu)榕R床醫(yī)生案頭抗感染治療方案的處方，才算是真正惠及到了患者。
這，并不容易。自80年代開始，氨基糖苷類抗生素受到冷落，目前也僅占抗生素市場總量不足2%。公眾對于氨基糖苷類抗生素的毒副作用的印象，大多還停留在以慶大霉素為代表的第二代藥物上。換句話說，對第二代氨基糖苷類抗生素毒副作用的恐懼，一定程度上蔓延到了以硫酸依替米星為代表的第三代藥物使用上。
研究顯示，從2003年11月至2005年4月，在對北京地區(qū)19家醫(yī)院2634例住院病人應用硫酸依替米星的安全性進行監(jiān)測后，顯示硫酸依替米星的耳毒發(fā)生率是0.15%、腎毒發(fā)生率是0.19%，遠低于慶大霉素。
在感染性疾病的治療場景中，可用藥物越來越少，合理應用低耐藥性的抗生素變得非常重要。7月，在重慶召開的“氨基糖苷類抗菌藥物合理使用——專家咨詢會”上，多位業(yè)界知名專家呼吁臨床領域應更為客觀地認知并合理使用硫酸依替米星等第三代氨基糖苷類抗生素。
2019年，距離悉能正式上市已過去整整20年。這場跨越20年的時間對話，硫酸依替米星再次成為業(yè)學兩界的關注焦點。悉能的原研藥之光穿越時空、歷久彌堅，濟世惠民的精神財富，在歷史長河中浩蕩向前，生生不息。
會議可謂恰逢其時?？股氐臑E用導致全球范圍內細菌耐藥形勢日益嚴峻，各國政府都在尋求出路。在我國，2012年，《抗菌藥物臨床應用管理辦法》推行。2016年，《遏制細菌耐藥國家行動計劃(2016-2020年)》發(fā)布。2019年3月，國家衛(wèi)健委印發(fā)了《關于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應用管理工作的通知》。通知提出，要廣泛開展抗菌藥物知識培訓，開展科學知識普及和宣傳教育。
抗生素有巨大的現(xiàn)實需要，簡單的“限抗令”并不能單獨解決問題。這既折射了抗感染領域的發(fā)展困境，也成為時代賦予第三代氨基糖苷類抗生素新的使命課題。
研究表明，國內主要病原菌對氨基糖苷類藥物耐藥率低，其中，第三代氨基糖苷類藥物的耐藥率又低于第一、第二代。2018年，復旦大學附屬華山微生物研究所發(fā)布的中國細菌耐藥監(jiān)測報告結果顯示，第三代氨基糖苷類藥物對最廣泛的大腸桿菌耐藥率僅2.7%?！暗谌幬镉绕涫橇蛩嵋捞婷仔?，有抗菌活性強、協(xié)同用藥療效顯著的特點。配合一天給藥一次的用法，藥物能夠在劑量較低的情況下，以較小的毒副作用達到更好的治療效果?！毕つ苁袌鲐撠熑似亚嗾f。
目前，氨基糖苷類藥物的臨床應用現(xiàn)狀是，藥物的應用價值還未得到充分重視，使用方法也較為混亂。東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院呼吸內科主任醫(yī)師施毅認為。“不少醫(yī)生考慮低于規(guī)范劑量給藥，因為擔心按照推薦劑量，出現(xiàn)不良反應的幾率增大。而這一類因不了解藥物，產生的不規(guī)范用法不僅令療效打折，還容易加速耐藥性生成，讓感染性疾病治療陷入惡性循環(huán)?！?/p>
為破解這一怪圈，促進提高氨基糖苷類藥物的臨床合理用藥水平，濟民可信悉能團隊本著“以學術引領發(fā)展”的擔當，對標國際化藥企發(fā)展經驗，計劃將與更多的醫(yī)學科研機構合作，進一步完善補充核心醫(yī)學數(shù)據(jù)，拓展悉能新的給藥途徑，進一步夯實悉能低耐藥、宜聯(lián)合的循證證據(jù)基礎，提供更明確的指導臨床用藥方案，以期為氨基糖苷類的藥物規(guī)范應用提供更多的參考經驗。
“學術論壇、學術交流會等活動，有利于幫助醫(yī)生準確了解藥品適應性和作用機理等，有利于積極推動醫(yī)藥學的發(fā)展?！敝腥A醫(yī)學會呼吸病學分會顧問劉又寧教授表示。
民營企業(yè)已逐漸成為醫(yī)藥領域發(fā)展的重要力量?！鞍被擒疹惪咕幬锖侠硎褂谩獙＜易稍儠?，由濟民可信作為業(yè)界代表發(fā)起倡議，并參與了該類藥物應用現(xiàn)狀研討，專家學者不僅重新審視了氨基糖苷類抗菌藥物在當下的應用意義，還就氨基糖苷類抗菌藥物的規(guī)范使用達成初步共識，將加強學術研究，助推該類藥物的科學合理應用。
濟民可信以精益生產理念持續(xù)驅動悉能不斷發(fā)展、完善、優(yōu)化與提升，讓國產新藥闡揚光大。如果說20年前的悉能是“良藥中國造”，那么如今的悉能，可以說是名副其實的“好藥國人用”。濟民可信集團董事長李義海說:“用產品說話，用好藥說話。我們能做的就是不斷改進和提升每一滴藥的制造、研發(fā)水平，為更多的中國家庭提供健康解決方案?！?/p>
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